Tratamento com Sutent (versão em português)

Sutent* (malato de sunitinibe)

PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Sutent*
Nome genérico: malato de sunitinibe
Forma farmacêutica: cápsula
Via de administração: oral
Apresentações:

Sutent* 12,5 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.
Sutent* 25 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.
Sutent* 50 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.

USO ADULTO
Composição:

Cada cápsula de Sutent* 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg contém malato de sunitinibe equivalente
a 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de sunitinibe base, respectivamente.

Excipientes: manitol, croscarmelose sódica, povidona e estearato de magnésio.


PARTE II

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

AÇÃO DO MEDICAMENTO

O Sutent* (malato de sunitinibe) é um medicamento usado no tratamento do câncer.

O sunitinibe demonstrou capacidade para inibir o crescimento do tumor, causar diminuição
do tumor, e/ou inibir a progressão do câncer metastático em alguns experimentos de modelo
de câncer. Consistente com seu perfil multisseletivo sobre vários receptores envolvidos no
processo de crescimento tumoral, o sunitinibe demonstrou ser capaz de inibir de forma
direta o crescimento de células de tumores específicos e inibir a angiogênese (formação de
vasos sangüíneos ao redor do tumor) de tumores específicos.

INDICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Sutent* (malato de sunitinibe) é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal
(GIST, do inglês Gastrointestinal Stromal Tumor – um tipo de câncer de estômago e
intestino) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe devido à resistência ou
intolerância.

Sutent* também é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais
(CMCR) – um tipo de câncer nos rins – avançado.

RISCOS DO MEDICAMENTO

Contra-indicações

Sutent* (malato de sunitinibe) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade(alergia) ao malato de sunitinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

Advertências

Pele e Tecidos

A alteração de cor da pele possivelmente devido à coloração do medicamento (amarelo) é
um evento adverso comum relacionado ao tratamento, ocorrendo em cerca de 30% dos
pacientes. A despigmentação dos cabelos ou a coloração da pele pode acontecer com o uso
de sunitinibe. Outros efeitos dermatológicos possíveis de ocorrer incluem secura,
espessamento ou rachadura da pele, bolhas ou rash (erupções) ocasional na palma das
mãos e na planta dos pés. Esses eventos não são cumulativos, foram tipicamente
reversíveis e geralmente não necessitam de descontinuação do tratamento.

Dor/irritação da boca foi relatada em aproximadamente 14% dos pacientes. Disgeusia
(distúrbio do paladar) foi relatada em aproximadamente 28% dos pacientes.

Eventos Hemorrágicos

Hemorragia tumoral relacionada ao tratamento ocorreu em aproximadamente 2% dos
pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST). A avaliação de rotina deste evento
deve incluir hematimetria completa (tipo de exame de sangue) e exame físico.

Epistaxe (sangramento nasal) relacionada ao tratamento foi relatada em 8% dos pacientes
com tumores sólidos. A epistaxe foi o tipo de sangramento mais comum relacionado ao
tratamento, relatado por aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que
apresentaram sangramentos.

Trato Gastrintestinal

Complicações gastrintestinais graves, algumas vezes fatais, incluindo perfuração
gastrintestinal, ocorreram raramente em pacientes com tumores intra-abdominais tratados
com sunitinibe.

Eventos Gastrintestinais

Náusea, diarréia, estomatite (inflamação da mucosa oral), dispepsia (má digestão) e vômito
foram os eventos gastrintestinais mais comuns relatados relacionados ao tratamento. As
medidas de suporte para eventos adversos gastrintestinais podem incluir medicação
antiemética (para inibir o vômito) ou anti-diarréica (para inibir a diarréia).

Aumentos na lipase sérica e amilase (enzimas do pâncreas) foram observados em
pacientes com diversos tumores sólidos malignos que receberam Sutent*. Aumentos nos
níveis de lipase foram transitórios e geralmente não acompanhado de sinais e sintomas de
pancreatite (inflamação no pâncreas) em indivíduos com vários tumores sólidos. Foi observada pancreatite em 0,4% dos pacientes com tumores sólidos.

Insuficiência hepática foi observada em <> 200 mmHg ou pressão diastólica > 110 mmHg) ocorreu em 4,7% desta população de pacientes. Seu médico deve submetê-lo a exames para verificar a sua pressão arterial, tomando as medidas adequadas para o controle da mesma. A suspensão
temporária é recomendada caso você apresente hipertensão grave não controlada com
medicação. O tratamento pode ser reiniciado assim que a hipertensão estiver adequadamente controlada.

Disfunção da Tireóide

Recomenda-se avaliação laboratorial pré-tratamento da função tireoidiana e pacientes com
hipotireoidismo (baixa do hormônio tireoidiano no organismo) ou hipertireoidismo devem ser
tratados de acordo com a prática médica padrão antes do início do tratamento com
sunitinibe. Todos os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto a sinais e
sintomas de disfunção da tireóide durante o tratamento com sunitinibe. Os pacientes com
sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção da tireóide devem receber monitoramento
laboratorial da função tireoidiana e devem ser tratados de acordo com a prática médica
padrão.

Hipotireoidismo decorrente do tratamento foi observado em 4% dos pacientes com GIST
tratados com sunitinibe versus 1% dos tratados com placebo. Hipotireoidismo foi relatado
como um evento adverso em 2% dos pacientes recebendo sunitinibe que participaram do
estudo de CMCR em pacientes virgens de tratamento e um paciente (<1%)> 2,0
vezes o LSN. As análises farmacocinéticas da população mostraram que a farmacocinética
de sunitinibe foi inalterada em pacientes com clearance de creatinina calculados na faixa de
42 - 347 mL/min.

Eletrofisiologia Cardíaca

O prolongamento do intervalo QT foi investigado em um estudo clínico Fase I com 24
pacientes avaliáveis, com idades entre 20 e 87 anos, com neoplasias malignas avançadas.
Nas concentrações plasmáticas terapêuticas a alteração média máxima do QTcF em
relação ao pré-tratamento foi de 9,6 ms (IC 90% 15,1 ms). Em concentrações com o dobro
das concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do QTcF em
relação ao pré-tratamento foi 15,4 ms (IC 90% 22,4 ms). O moxifloxacino (400 mg), usado
como controle positivo, mostrou alteração média máxima do QTcF em relação ao prétratamento
de 5,6 ms. Nenhum indivíduo apresentou efeito no intervalo QTc maior que Grau
2 (CTCAE v. 3.0). Nenhum paciente apresentou arritmia cardíaca (vide “Advertências”).

Farmacocinética Plasmática

Após administração oral de uma dose única em voluntários sadios, a meia-vida de
eliminação do sunitinibe e de seu principal metabólito ativo é de aproximadamente 40 - 60
horas e 80 – 110 horas, respectivamente. Com administração diária repetida, ocorre
acúmulo de 3 a 4 vezes de sunitinibe enquanto seu principal metabólito acumula de 7 a 10
vezes. As concentrações de steady state de sunitinibe e de seu principal metabólito são
atingidas dentro de 10 a 14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de
sunitinibe e de seu metabólito ativo são de 62,9 - 101 ng/mL, as quais são concentrações-
alvo previstas a partir dos dados pré-clínicos para inibir a fosforilação in vitro do receptor e
resultar em estase tumoral/redução do crescimento tumoral in vivo. Não foram observadas
alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do seu principal metabólito ativo
com administração diária repetida, nem com os ciclos repetidos nos regimes de doses
testados.

A farmacocinética foi similar em todas as populações com tumores sólidos testadas e em
voluntários sadios.

Farmacocinética Populacional

As análises de farmacocinética populacional dos dados demográficos indicaram que não há
efeitos clinicamente relevantes para idade, peso corpóreo, clearance de creatinina, sexo,
raça ou pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na farmacocinética de
sunitinibe ou de seu principal metabólito ativo.

Dados de Segurança Pré-clínica

Em ratos e macacos, nos estudos de toxicidade de doses repetidas por até 9 meses de
duração, os efeitos primários nos órgãos-alvo foram identificados no trato gastrintestinal
(êmese e diarréia em macacos), glândula supra-renal (congestão cortical e/ou hemorragia
em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos), sistema hemolinfopoiético
(hipocelularidade da medula óssea, e depleção linfóide do timo, baço, e linfonodos),
pâncreas exócrino (desgranulação de célula acinar com necrose celular), glândulas
salivares (hipertrofia acinar), articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento),
útero (atrofia) e ovários (desenvolvimento folicular diminuído). Todos os achados ocorreram
em níveis de exposição plasmática de sunitinibe clinicamente relevantes. Os efeitos
adicionais, observados em outros estudos incluíram prolongamento de intervalo QTc,
reduções na FEVE, hipertrofia hipofisária e atrofia tubular dos testículos, aumento da matriz
mesangial nos rins, hemorragia do trato gastrintestinal e da mucosa oral, e hipertrofia das
células hipofisárias anteriores. Acredita-se que as alterações no útero (atrofia endometrial) e
na placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estejam
relacionadas à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria destes achados foi reversível
após 2 a 6 semanas sem tratamento.

Genotoxicidade

O potencial genotóxico de sunitinibe foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinibe não foi
mutagênico em bactérias utilizando ativação metabólica proporcionada por fígado de ratos.
O sunitinibe não induziu in vitro aberrações cromossômicas estruturais em células
linfocíticas de sangue periférico humano. Poliploidia (aberrações cromossômicas numéricas)
foi observada in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, tanto na presença como na
ausência de ativação metabólica. O sunitinibe não foi clastogênico in vivo em medula óssea
de ratos. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial de toxicidade
genética.

Carcinogenicidade

Embora estudos conclusivos sobre a carcinogenicidade com sunitinibe não tenham sido
realizados, carcinoma e hiperplasia da glândula de Brunner foram observadas na maior
dose testada em ratos transgênicos H2ras recebendo doses de 0, 10, 25, 75 ou 200
mg/kg/dia por 28 dias.

Reprodução e Toxicidade

Não foram observados efeitos na fertilidade nos ratos recebendo doses durante 58 dias
antes do acasalamento com fêmeas não-tratadas. Não foram observados efeitos
reprodutivos nas ratas tratadas durante 14 dias antes do acasalamento com machos não-
tratados, com doses resultando em exposição sistêmica de aproximadamente 5 vezes a
exposição sistêmica em pacientes. Entretanto, nos estudos de toxicidade de doses repetidas
realizados em ratos e macacos, foram observados efeitos na fertilidade em fêmeas na forma
de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero e
diminuição dos pesos uterino e ovariano com níveis de exposições sistêmicas clinicamente
relevantes. Além disso, em estudos de toxicidade de doses repetidas conduzidos em ratos
foram observados efeitos na fertilidade em machos na forma de atrofia tubular dos
testículos, redução de espermatozóides nos epidídimos e depleção colóide na próstata e
vesículas seminais com níveis de exposição plasmática 18 vezes maior do que é observado
na prática clínica. Nenhum dos efeitos observados em ratos machos foi reversível no fim do
período da recuperação (6 semanas).

Não foram conduzidos estudos animais especificamente para avaliação do desenvolvimento
peri e pós-natal.

Em ratos, a mortalidade embrio-fetal relacionada ao tratamento foi evidente por reduções
significativas no número de fetos vivos, número aumentado de reabsorções (precoce e
total); aumento das perdas pós-implantação e perda total em 8 de 28 fêmeas grávidas com
níveis de exposição plasmática de 5,5 vezes maior do que observado na prática clínica. Em
coelhos, reduções do peso do útero gravídico e do número de fetos vivos foram devidos ao
aumento no número de reabsorções (precoce e total), aumentos da perda pós-implantação
e perda completa da cria em 4 de 6 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 3
vezes maior do que observado na prática clínica.

O tratamento de sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos sobre o
desenvolvimento com doses = 5 mg/kg/dia e consistiu em um aumento na incidência de
malformações esqueléticas fetais, predominantemente caracterizadas como ossificação
retardada das vértebras torácica/lombar. Os efeitos sobre o desenvolvimento em ratos
ocorreram em níveis de exposição plasmática 6 vezes maiores do que observado na prática
clínica. Em coelhos, os efeitos sobre o desenvolvimento consistiram no aumento da
incidência da fissura do lábio em níveis de exposição plasmática, aproximadamente iguais
aos observados na prática clínica e fissuras do lábio e do palato em níveis de exposição
plasmática 2,7 vezes maiores do que o observado na prática clínica.

Não foi conduzido um estudo definitivo de toxicidade sobre o desenvolvimento embrio-fetal
em coelhos visto que os efeitos embrio-fetais foram demonstrados claramente em ratos e
relatados no estudo preliminar conduzido em coelhos.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos Clínicos

A segurança e eficácia clínica de malato de sunitinibe foram estudadas no tratamento de
pacientes com tumor estromal gastrintestinal maligno (GIST) resistentes ao imatinibe (por
ex., aqueles que apresentaram progressão da doença durante ou após o tratamento com
imatinibe) ou com intolerância ao imatinibe (por ex., aqueles que apresentaram toxicidade
significativa durante o tratamento com imatinibe impedindo tratamento adicional) e em
paciente com carcinoma metastático de células renais (CMCR).

A eficácia está baseada no Tempo até a Progressão Tumoral (TPT) e no aumento da
sobrevida nos pacientes com GIST.

A eficácia em pacientes virgens de tratamento e com CMCR refratário a citoquinas está
baseada na sobrevida livre de progressão (SLP) e nas taxas de resposta objetivas (TRO),
respectivamente.

Tumores Estromais Gastrintestinais (GIST)

Um estudo inicial aberto, de titulação de dose, foi conduzido em pacientes com GIST após
falha com imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg) em decorrência de
resistência ou intolerância. Noventa e sete pacientes foram incluídos para receber
tratamento com diversas doses e esquemas; 55 pacientes receberam 50 mg no esquema de
tratamento recomendado, ou seja, 4 semanas com tratamento e 2 semanas sem tratamento
(esquema 4/2). Nesse estudo, o TPT mediano e Sobrevida Livre de Progressão (SLP)
mediana foi de 34,0 semanas (IC de 95% = 22,0 -46,0 semanas).

Um estudo randomizado de fase III, duplo-cego, placebo-controlado, de sunitinibe foi
conduzido em pacientes com GIST que apresentaram intolerância ou progressão da doença
durante ou após o tratamento com imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg).
Neste estudo, 312 pacientes foram randomizados (2:1) para receber 50 mg de sunitinibe ou
placebo, por via oral, uma vez ao dia, seguindo o esquema 4/2 até a progressão da doença
ou retirada do paciente do estudo por outro motivo (207 pacientes receberam sunitinibe e
105 pacientes receberam placebo). O endpoint primário de eficácia do estudo foi o Tempo
até a Progressão do Tumor (TPT), definido como o tempo decorrido entre a randomização e
a primeira documentação de progressão tumoral objetiva. Os objetivos secundários
incluíram Sobrevida Livre de Progressão (SLP), Taxa de Resposta Objetiva (TRO) e
Sobrevida Global (SG).

O TPT mediano de sunitinibe foi de 28,9 semanas (IC de 95% = 21,3 - 34,1 semanas)
estatística e significativamente mais longo que o TPT de 5,1 semanas (IC de 95% = 4,4 10,1
semanas) dos pacientes que receberam placebo [razão de risco: 0,335 – p<0,00001; n =" 375)" n =" 375)" p="0,0001)," p="0,0022)," p="0,031)" p="0,0044)" n =" 63)." n =" 106)."> 2,0 vezes o LSN; nestas condições, não é recomendado ajuste de dose (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Sutent* no horário estabelecido, ele não deve receber uma dose adicional. O paciente deve tomar a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

ADVERTÊNCIAS

Pele e Tecidos

A alteração da cor da pele possivelmente devido à presença da substância ativa colorida
(amarelo) é um evento adverso comum relacionado ao tratamento, ocorrendo em cerca de
30% dos pacientes. Os pacientes devem ser informados que pode ocorrer despigmentação
dos cabelos ou coloração da pele com o uso de Sutent* (malato de sunitibine). Outros efeitos dermatológicos possíveis de ocorrer incluem secura, espessamento ou rachadura da pele, bolhas ou rash ocasional na palma das mãos e na planta dos pés.

Esses eventos não são cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não necessitam de descontinuação do tratamento.

Dor/irritação da boca foi relatado em aproximadamente 14% dos pacientes. Disgeusia foi
relatada em aproximadamente 28% dos pacientes.

Eventos Hemorrágicos

Hemorragia tumoral relacionada ao tratamento ocorreu em aproximadamente 2% dos
pacientes com GIST. Esses eventos podem ocorrer repentinamente, e no caso de tumores
de pulmão, podem apresentar-se como hemoptise grave e de risco de morte ou hemorragia
pulmonar. Hemorragia pulmonar fatal ocorreu em 2 pacientes que receberam sunitinibe em
um estudo clínico de pacientes com câncer de pulmão metastático de células não-pequenas
(NSCLC). Ambos os pacientes tiveram histologia de células escamosas. Sutent* não é indicado para pacientes com câncer pulmonar metastático de células não-pequenas.

Episódios de sangramento ocorreram em 18% de pacientes recebendo sunitinibe em estudos de GIST Fase 3 e em 17% de pacientes recebendo placebo. Em pacientes recebendo sunitinibe para CMCR em pacientes virgens de tratamento, 28% dos pacientes apresentaram eventos de sangramento comparado com 7% de pacientes recebendo interferon-a. Sete pacientes (1,9%) em tratamento com sunitinibe apresentaram eventos de sangramento relacionados ao tratamento de Grau 3 ou maior versus 0% de pacientes em tratamento com interferon-a. Dos pacientes recebendo sunitinibe para CMCR refratário a citoquina, 26% apresentaram sangramento. A avaliação de rotina deste evento deve incluir hematimetria completa e exame físico.

Epistaxe relacionada ao tratamento foi relatada em 8% dos pacientes com tumores sólidos.
A epistaxe foi o evento adverso hemorrágico relacionado ao tratamento mais comum, relatado por aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que apresentaram eventos hemorrágicos.

Trato Gastrintestinal

Complicações gastrintestinais graves, algumas vezes fatais, incluindo perfuração gastrintestinal, ocorreram raramente em pacientes com malignidades intra-abdominais tratados com Sutent*.

Eventos Gastrintestinais

Náusea, diarréia, estomatite, dispepsia e vômito foram os eventos gastrintestinais mais comumente relatados relacionados ao tratamento. As medidas de suporte para eventos adversos gastrintestinais podem incluir medicação antiemética ou anti-diarréica.

Função Gastrintestinal

Aumentos na lipase sérica e amilase foram observados em pacientes com diversos tumores
sólidos malignos que receberam Sutent*. Aumentos nos níveis de lipase foram transitórios e
geralmente não acompanhados de sinais ou sintomas de pancreatite em indivíduos com
vários tumores sólidos. Foi observada pancreatite em 0,4% dos pacientes com tumores sólidos. Insuficiência hepática foi observada em <> 20% abaixo do pré-tratamento.

Prolongamento do Intervalo QT

Sutent* prolongou o intervalo QTcF (correção de Fridericia) quando suas concentrações
foram o dobro da concentração terapêutica (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). Não
existiram pacientes com toxicidades maiores que Grau 2 no prolongamento do intervalo
QT/QTc, conforme Critério de Terminologia Comum para reações Adversas v. 3.0 (CTCAE).
O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmia ventricular
incluindo torsade de pointes, que foi observado em <> 200 mmHg ou pressão diastólica > 110 mmHg) ocorreu em 4,7% desta população de pacientes. Hipertensão relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 24% dos pacientes recebendo sunitinibe para CMCR em pacientes virgens de tratamento e em 1% dos pacientes recebendo interferon-a. Hipertensão grave ocorreu em 5% dos pacientes virgens de tratamento com sunitinibe e em 1% dos pacientes com interferon-a. Os pacientes devem ser submetidos à triagem para hipertensão e controlados adequadamente. A suspensão temporária é recomendada em pacientes com hipertensão grave não controlada com medicação. O tratamento pode ser reiniciado assim que a hipertensão estiver controlada adequadamente.

Disfunção da Tireóide

Recomenda-se avaliação laboratorial basal da função tireoidiana e pacientes com
hipotireoidismo ou hipertireoidismo devem ser tratados de acordo com as práticas médicas
padrões antes do início do tratamento com sunitinibe. Todos os pacientes devem ser
rigorosamente observados quanto a sinais e sintomas de disfunção da tireóide durante o
tratamento com sunitinibe. Os pacientes com sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção
da tireóide devem receber monitoramento laboratorial do desempenho da função tireoidiana
e devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão.

Hipotireoidismo decorrente do tratamento foi observado em 4% dos pacientes com GIST
tratados com sunitinibe versus 1% dos tratados com placebo. Hipotireoidismo foi relatado
como um evento adverso em 2% dos pacientes recebendo sunitinibe que participaram do
estudo de CMCR em pacientes virgens de tratamento e um paciente (<1%) no braço
interferon-a, e em 4% dos pacientes que participaram de dois estudos de CMCR refratário à
citoquinas. Adicionalmente, foram relatadas elevações de TSH em 2% dos pacientes de
CMCR refratário a citoquinas. No geral, 7% da população com CMCR refratário à citoquinas
apresentou tanto evidências clínicas como laboratoriais de hipotireoidismo decorrente do
tratamento.

Em estudos clínicos e experiências pós-comercialização foram relatados raros casos de
hipertireoidismo, alguns seguidos por hipotireoidismo.

Convulsões

Nos estudos clínicos com sunitinibe, foram observadas convulsões nos indivíduos com
evidências radiológicas de metástases cerebrais. Além disso, houve raros relatos (< 1%) de
indivíduos apresentando crises e evidências radiológicas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR). Nenhum destes indivíduos apresentou um desfecho fatal para o evento. Os pacientes com convulsões e sinais/sintomas consistentes com SLPR, como hipertensão, cefaléia, diminuição do estado de alerta, funcionamento mental alterado e perda visual, incluindo cegueira cortical devem ser controlados com tratamento médico incluindo controle da hipertensão. Recomenda-se a suspensão temporária de Sutent*; após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado a critério do médico responsável pelo tratamento.

Atenção: Sutent* contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Uso Durante a Gravidez

Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas usando sunitinibe.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais
(vide “Dados de Segurança Pré-clínica”). Sutent* não deve ser utilizado durante a gravidez
nem por mulheres que não estejam utilizando um método contraceptivo adequado, a não ser
que o potencial benefício justifique o potencial risco para o feto. Se Sutent* for utilizado
durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Sutent*, ela
deve ser informada do potencial risco para o feto. Mulheres com potencial para engravidar
devem ser aconselhadas a não engravidar enquanto estiverem utilizando Sutent*.

Baseado nas observações não-clínicas, a fertilidade do macho e da fêmea pode ser
comprometida pelo tratamento com sunitinibe (vide “Dados de Segurança Pré-clínica”).

Sutent* é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso Durante a Lactação

O sunitinibe e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. Ainda é desconhecido
se sunitinibe ou seu principal metabólito ativo é excretado no leite humano. Uma vez que os
medicamentos são comumente excretados no leite humano e pelo potencial de reações
adversas graves nos lactentes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento
com Sutent*.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não foram feitos estudos para avaliar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Os pacientes devem ser alertados que podem apresentar tontura durante o tratamento com Sutent*.

Precauções

Vide “Advertências”.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Vide “Posologia”.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de Sutent* (malato de
sunitinibe):

A administração concomitante de sunitinibe com o potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol,
resultou em aumentos de 49% e 51% nos valores da concentração plasmática máxima
(Cmáx) e da área sob a curva (AUC0-8) do complexo [sunitibe + principal metabólito ativo],
respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.

A administração de sunitinibe com potentes inibidores da família CYP3A4 (por ex., ritonavir,
itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja (grapefruit)) pode aumentar as
concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com inibidores deve ser evitada
ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo concomitantemente sem
ou com potencial mínimo para inibir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe
pode ser reduzida (vide “Posologia”).

Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Sutent*:

A utilização concomitante de sunitinibe com o indutor da CYP3A4, rifampicina, resultou numa redução de 23% e 46% nos valores de Cmáx e AUC0-8 do complexo [sunitibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.

A administração de sunitinibe com potentes indutores da família CYP3A4 (por ex.,
dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Hypericum perforatum - conhecida
também como erva de São-João) pode reduzir as concentrações de sunitinibe. A
administração concomitante com indutores deve ser evitada ou deve ser considerada a
seleção de um medicamento alternativo concomitantemente sem ou, com mínimo potencial
para induzir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser aumentada
(vide “Posologia”).

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Os eventos adversos graves mais importantes relacionados ao tratamento de pacientes com
tumor sólido recebendo Sutent* (malato de sunitinibe) foram: embolia pulmonar (1%),
trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensão
(0,4%) (vide “Advertências”).

Eventos Tromboembólicos Venosos

Sete pacientes (3%) tratados com Sutent* e nenhum paciente tratado com placebo em um
estudo Fase 3 em pacientes com GIST apresentaram eventos tromboembólicos venosos;
cinco dos sete pacientes tinham trombose venosa profunda (TVP) de Grau 3, e dois eram de
Grau 1 ou 2. Quatro desses sete pacientes com GIST descontinuaram o tratamento após a
primeira observação de TVP. Sete pacientes (2%) recebendo Sutent* para CMCR em pacientes virgens de tratamento e quatro pacientes (2%) em dois estudos de CMCR refratário a citoquinas relataram eventos tromboembólicos venosos. Seis desses pacientes apresentaram embolia pulmonar, um com Grau 3 e cinco com Grau 4; cinco pacientes apresentaram TVP, um com Grau 1 e um com Grau 4, e três com Grau 3. A interrupção da dose ocorreu em um destes casos. Em pacientes recebendo interferon-a para CMCR em pacientes virgens de tratamento, ocorreram seis (2%) eventos tromboembólicos venosos; um paciente (< 1%) apresentou TVP Grau 3 e cinco pacientes (1%) apresentaram embolia pulmonar, um com Grau 1 e quatro com Grau 4.

Embolia pulmonar relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 1,1% dos
pacientes com tumores sólidos que receberam Sutent*. Nenhum destes eventos resultou em
descontinuação do tratamento com Sutent*; no entanto, em poucos casos ocorreu uma
redução da dose ou um atraso temporário do tratamento. Não houve outras ocorrências de
embolia pulmonar nestes pacientes após o tratamento ter reiniciado (vide “Advertências”).

Epistaxe relacionada ao tratamento, foi o evento adverso hemorrágico mais freqüentemente
relatado, ocorreu em 8% dos pacientes com tumores sólidos. Epistaxe foi o evento adverso
hemorrágico mais comum relacionado ao tratamento, tendo sido relatado por aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que apresentaram eventos hemorrágicos (vide “Advertências”).

Nos estudos clínicos com sunitinibe, foram observadas convulsões nos indivíduos com
evidências radiológicas de metástases cerebrais. Além disso, houve raros relatos (< 1%) de
indivíduos apresentando crises e evidências radiológicas de síndrome de leucoencefalopatia
posterior reversível (SLPR). Nenhum destes indivíduos apresentou um desfecho fatal para o
evento (vide “Advertências”).

Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento (que ocorreram em pelo
menos 20% dos pacientes) de qualquer grau incluíram: fadiga; distúrbios gastrintestinais,
como diarréia, náuseas, estomatite, dispepsia e vômitos; manchas na pele; disgeusia e anorexia. Fadiga, hipertensão e neutropenia foram os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento de gravidade máxima Grau 3 e aumento da lipase foi o evento adverso relacionado ao tratamento que mais freqüentemente ocorreu de gravidade máxima Grau 4 em pacientes com tumores sólidos.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento que foram relatados em pelo menos 5%
dos pacientes com tumores sólidos que receberam sunitinibe em estudos clínicos, encontram-se listadas a seguir, por classificação de sistema orgânico, freqüência e grau de gravidade. Dentro de cada agrupamento de freqüência, os efeitos adversos são apresentados em ordem decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como: muito comum (= 1/10), comum (= 1/100 e < 1/10), incomum (= 1/1.000 e < 1/100), raro (= 1/10.000 e < 1/1.000), muito raro (< /10.000).

A tabela 3 mostra eventos adversos relacionados ao tratamento relatados em = 5% dos pacientes com GIST:

Tabela não colocada no texto, pois saiu desformatada.

Distúrbios Cardíacos

Incomuns: insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência ventricular
esquerda.
Raro: prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes.

Distúrbios Gastrintestinais

Incomuns: pancreatite.
Raros: perfuração gastrintestinal.

Distúrbios Hepatobiliares

Incomuns: insuficiência hepática.

Exames laboratoriais

Comuns: elevação do hormônio estimulante da tireóide (TSH).

Experiência Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram observadas durante o uso de Sutent* no período pós comercialização.
Como estas reações adversas foram relatadas espontaneamente em uma população cujo tamanho é incerto, não se pode sempre estimar com precisão as freqüências ou estabelecer uma relação causal da exposição ao fármaco.

Sangue e sistema linfático

Foram relatados raros casos de microangiopatia trombótica. Recomenda-se a suspensão
temporária de Sutent*, após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado de acordo com o
julgamento médico.

Endócrino

Foram relatados raros casos de hipertireoidismo, alguns seguidos de hipotireoidismo em
estudos clínicos e experiências pós-comercialização (vide Advertências e Precauções).

Sistema Imune

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema.

Infecção e infestações

Foram relatados casos graves de infecção (com ou sem neutropenia), e em alguns casos
com desfecho fatal.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Foram relatados casos raros de miopatia e/ou rabdomiólise, alguns com falência renal
aguda. A maioria destes pacientes apresentavam fatores de risco pré-existentes e/ou
estavam recebendo medicação concomitante sabidamente associada à estas reações
adversas. Os pacientes com sinais e sintomas de toxicidade muscular devem ser
conduzidos conforme prática médica padrão.

Sistema Nervoso

Foram relatadas alterações de paladar, incluindo ageusia.

Renal e urinário

Foram relatados casos de proteinúria e raros casos de síndrome nefrótica. Recomenda-se
avaliação laboratorial da urina (Urina tipo I) no início do tratamento e os pacientes devem
ser monitorados quanto ao desenvolvimento ou piora da proteinúria. A segurança do
tratamento contínuo em pacientes com proteinúria moderada a grave não foi
sistematicamente avaliada. Deve-se descontinuar Sutent* em pacientes com síndrome
nefrótica.

Outro

Formação de Fístula

Foram relatados casos de formação de fístula, às vezes associado à necrose tumoral e/ou
regressão, em alguns casos com desfecho fatal.

ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,
EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER.

SUPERDOSAGEM

Não existe um antídoto específico para o tratamento da superdosagem com Sutent* (malato
de sunitinibe) e este deve consistir de medidas gerais de suporte. Se indicado, a eliminação
do medicamento não absorvido pode ser obtida por êmese ou lavagem gástrica.

ARMAZENAGEM

Sutent* (malato de sunitinibe) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C), protegido da umidade.

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.

PARTE IV
DIZERES LEGAIS

MS - 1.0216.0205
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann – CRF-SP n° 36144

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Número de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.

Produto fabricado e embalado por:

Pfizer Italia S.r.L.
Ascoli Piceno – Itália

Distribuído por:

LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2.270
CEP 07190-001 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.