Terapias para câncer trazem esperança e falhas

http://www1.folha.uol.com.br/equilibrioesaude/753382-terapias-para-cancer-trazem-esperanca-e-falhas.shtml
DO "THE NEW YORK TIMES"

A droga experimental PLX4032, que reverte os efeitos de uma mutação encontrada em certos tumores, é considerada um grande exemplo das terapias de câncer "direcionadas" do futuro. A droga produziu resultados aparentemente milagrosos em alguns pacientes com melanoma.
Mas quando a mesma droga foi testada em pacientes cujos tumores colorretais tinham a mesma mutação, quase não houve efeito, como relataram pesquisadores na semana passada, na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica.

Mesma droga, mesma mutação, resultado diferente.

As descobertas servem como mais um lembrete de como o câncer pode ser diabolicamente complexo e quanta coisa ainda não foi compreendida. Elas trazem uma dose de moderação ao entusiasmo que estava se acumulando em relação às terapias direcionadas, que agem para bloquear normalidades específicas que estimulam o crescimento do tumor.

"Este é um dos poucos tiros de advertência", disse Scott Kopetz, do M.D. Anderson Cancer Center, em Houston, que liderou o estudo sobre câncer colorretal.

De fato, embora os pesquisadores presentes na reunião tenham saudado o recente sucesso da droga, eles reconheceram que o caminho para o progresso não era tão fácil quanto previsto. Muitas terapias direcionadas estão falhando em testes clínicos.

"Passamos por um período muito rápido de altas expectativas, maturação e decepções", disse J. Leonard Lichtenfeld, vice-diretor médico da Sociedade Americana de Câncer. "Acho que houve quase uma ingenuidade na ideia de que, se pudéssemos encontrar o alvo, teríamos a cura".

Kopetz disse que, após um período de grandes avanços que culminou na aprovação, em 2004, de duas drogas direcionadas, a Avastin e a Erbitux, o progresso contra o câncer de cólon paralisou. "Nos últimos cinco anos, acho que não fizemos nenhum progresso", ele disse.

Uma das estrelas da conferência de oncologia foi a Pfizer, cuja droga experimental crizotinibc encolheu os tumores em quase todos os pacientes de câncer cujos tumores tinham uma anormalidade genética específica. A anormalidade foi descoberta apenas há três anos, e a droga está indo para o mercado.

Mas a Pfizer vem tendo inúmeras falhas, menos divulgadas, em testes para outras terapias direcionadas. Sua droga para o câncer de rim, Sutent, não funcionou como tratamento para câncer de mama, cólon e fígado. Outra droga que bloqueia uma proteína um alvo para as empresas farmacêuticas falhou como tratamento de câncer de pulmão.

"Fiquei realmente surpreso quando os resultados negativos apareceram", disse Mace L. Rothenberg, oncologista que lidera os testes clínicos de câncer da Pfizer.

A quimioterapia convencional normalmente trabalha matando rapidamente as células em divisão. Isso pode significar o tumor, mas também certas células normais, causando efeitos colaterais como queda de cabelo, náusea, diarréia e anemia.

Terapias direcionadas, em contraste, miram em proteínas que de alguma forma contribuem para o crescimento ou sobrevivência do tumor, mas idealmente não são encontradas em células saudáveis. Isso poderia se traduzir em mais eficácia com menos efeitos colaterais.

Inúmeras drogas direcionadas estão sendo usadas e estão melhorando o tratamento. Um modelo é a Gleevec, que pode manter a leucemia mieloide crônica sob controle por anos. Outras incluem a Tarceva, para câncer de pulmão, e Nexavar, para câncer de rim e fígado.

No entanto, as drogas têm seus próprios efeitos colaterais. Em muitos casos, elas funcionam melhor quando usadas com quimioterapias. Assim, os pacientes não podem escapar dos efeitos colaterais da quimioterapia.

Entusiastas das drogas direcionadas vêm dizendo há anos que os tumores serão caracterizados por seus perfis moleculares quais genes modificados eles possuem em vez do local no corpo onde eles ocorrem. Nomes como câncer de mama e câncer de pulmão serão suplantados por termos como tumores B-RAF-positivo ou EGFR-positivo. E as drogas serão selecionadas com base nesse perfil, da mesma forma como os antibióticos são geralmente selecionados com base no agente que está causando a infecção, não no local do corpo onde ela ocorre.

O Hospital Geral de Massachusetts, por exemplo, está conduzindo um teste clínico de uma droga da AstraZeneca para qualquer tipo de câncer desde que ele tenha uma mutação no gene B-RAF, o mesmo gene que é alvo da PLX4032.

Mas o teste da PLX4032 para câncer de cólon sugere que a localização do tumor ainda importa, que não será apenas uma questão de observar o alvo. Também há outros exemplos. A Erbitux e a Vectibix não funcionam em pacientes com câncer de cólon com uma mutação num gene chamado K-RAS. Porém, a relação entre a mutação e a eficácia da Erbitux não parece estar limitada ao câncer de pulmão.

Especialistas afirmam que, em certos tipos de câncer, uma mutação genética pode estar presente, mas não está realmente causando o câncer, como pode ocorrer com outros tipos.

"Temos que mirar uma doença específica, não um biomarcador", disse Mark J. Ratain, oncologista da Universidade de Chicago.

Pode haver diferenças até com o mesmo tipo de câncer. Pesquisadores relataram na conferência que a Erbitux, também conhecida como cetuximab, não prolongou a sobrevivência após cirurgias de câncer de cólon em estágio inicial, embora a droga funcione para o câncer colorretal metastático.

A falha ocorreu apesar de todos os pacientes do teste terem sido examinados para garantir que eles não tinham o gene K-RAS que apresenta mutação, que faria com que a droga fosse ineficiente.

Outro estudo descobriu que em mais de 12% dos casos os tumores que se espalham para o fígado, a partir da mama, são diferentes do tumor original em marcadores amplamente usados para ajudar a determinar o tratamento receptor de estrogênio, receptor de progesterona ou Her2.

As características físicas de uma droga também contam. A Avastin funciona do lado de fora das células para bloquear a ação de uma proteína chamada VEGF, que incentiva a formação de vasos sanguíneos que nutrem os tumores. Ela prolonga a sobrevivência nos casos de câncer de cólon e de pulmão.

Porém, as chamadas drogas de pequenas moléculas, que tentam bloquear a ação da VEGF ao trabalhar dentro das células, falharam em muitos testes para câncer de pulmão e de cólon.
Mesmo assim, pesquisadores afirmam que os empecilhos não deveriam surpreender ou desmotivar, pois são parte de um esforço para entender o câncer.

"Não acho decepcionante", disse Robert J. Mayer, especialista em câncer gastrointestinal do Dana-Farber Cancer Institute, em Boston. "Acho intrigante", comentou.

Muitos pesquisadores afirmam que caminho do progresso é ir da terapia meramente direcionada a uma terapia verdadeiramente personalizada.

Alguns importantes cientistas genéticos da Universidade de Harvard, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts e do Broad Institute recentemente ajudaram na abertura de uma empresa, a Foundation Medicine, que planeja desenvolver uma elaboração abrangente de perfil do tumor de um paciente, a fim de ajudar os médicos a personalizar a terapia.

Alguns grandes centros de câncer já estão fazendo isso sozinhos, especialmente para o câncer de pulmão.

No Sloan-Kettering, amostras de tumores de pacientes com certo tipo de câncer de pulmão são testadas para 91 mutações em oito genes. Na metade dos casos, os testes descobriram uma mutação que leva ao câncer. Em 18% dos casos, as descobertas influenciam a escolha da terapia, disse Kris.

A desvantagem dessa abordagem personalizada é que levará anos para desenvolver drogas para cada subconjunto de pacientes.

"Não acho que acabou a era de uma droga para um tipo inteiro de doença", disse Rothenberg, da Pfizer. "Vamos aonde a ciência nos levar. Só temos que ficar mais espertos em relação a isso".